一文读懂 黑色素瘤的（新）除此以外治疗

荷兰临床核查数据分析所的 van Zeijl 早先对脑瘤的（取而代之）专用疗程展开了控制系统研究课题，社论发列于在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有数百人活着于脑瘤，其发病赴援仍逐年持续增长，现在 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年增重共有 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年增重为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，外科手术仍是疗程的典范，但无论如何改进术式，仅仅采用外科手术都能够大幅度降低增重，不必借助于专用疗程暴力手段。

控制系统靶向疗程和抗病毒疗法已被证明有效，数据分析者检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可摘除脑瘤的具体 II/III 期临床研究，以风险评估（取而代之）专用疗程对自愿性脑瘤的。

专用疗程

专用疗程的临床研究主要临近在转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年增重 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，部份临床研究针对自愿性 II 期病人或 IV 期病人。疗程形式有数低剂量、抗病毒疗程、抗病毒、疫苗接种、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 诱发剂（请见图 1）。

图 1 脑瘤控制系统疗程的发展

1． 低剂量

尽管催化赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到性脑瘤的标准疗程方案，里位生存环境为 5.6～11 同月。由于既往数据分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待大幅度数据分析。

2． 抗病毒疗程

抗病毒疗法是通过酪氨酸病人抗病毒控制系统、增强抗病毒接收者来对外用癌症，运用发展前景不错。由于脑瘤是抗病毒原性旗鼓相当的癌症之一，近数十年该领域数据分析广泛， 1995 年抗病毒 a（IFNa）被准许运用于专用疗程，2011 年开始抗病毒若有诱发剂随之兴起，这些抗病毒疗法有更较低的催化赴援、更长的惟独生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 抗病毒

IFNa 疗程后期脑瘤的敏感度都未得到证明，FDA 准许 IFNa 运用于专用疗程是基于 1995 美国东南部协作组的一项结果表明 检验（RCT），该检验说明了较低副关键作用 IFNa 能够更长无里风生存环境（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相比较小（n = 280）且数据分析说明了药物疗效不强。之后的 RCTs 和其他数据分析都未能证明 IFNa 能更长远期无转到生存环境（DMFS）和 OS。

该药物长期存在争议的另一个原因就是其严重的疗效关键作用严重增大了病人的生存环境密度。未来数据分析应积极参与识别受惠于 IFN 疗程的亚组青年人，以可避免无获益青年人不感兴趣过分的疗程。现在断定聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能更长 IIb/III-N1 期和出血型病人的 RFS 和 DMFS。

列于 1 打算展开或完毕的自愿性脑瘤专用疗程的 III 期临床研究

1NCT01502696有控制系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理形式2年PEG IFN-a 2b相符合掩蔽性数据分析终点站OS, RFS, QoL, 疗效管情况下R收尾时间20202NCT01274338有控制系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理形式

1 年伊匹单外用

相符合1年较低副关键作用重组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

管情况下

C

收尾时间

2018

3

NCT00636168

有控制系统

III

样本量

951

处理形式

3 年伊匹单外用

相符合

低副关键作用

终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

管情况下

F

收尾时间

2015

4

NCT02506153

有控制系统

III 或 IV

样本量

1378

处理形式

1 年帕母单外用

相符合

1 年较低副关键作用重组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 疗效

管情况下

R

收尾时间

2020

5NCT02362594有控制系统

III

样本量

900

处理形式

1 年帕母单外用

相符合

低副关键作用

终点站

OS, RFS

管情况下

R

收尾时间

2023

6

NCT02388906

有控制系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理形式

1 年伊匹单外用和低副关键作用转换纳武单外用

相符合

1 年纳武单外用和低副关键作用转换伊匹单外用

终点站

OS, RFS

管情况下

C

收尾时间

2019

7

NCT01667419

有控制系统

III

样本量

475

处理形式

1 年威罗菲尼

相符合

低副关键作用

终点站

OS, RFS, QoL, 可靠度

管情况下

C

收尾时间

2020

8

NCT01682083

有控制系统

III

样本量

852

处理形式

1 年达泰利尼或曲美替尼

相符合

低副关键作用

终点站

OS, RFS, 可靠度

管情况下

C

收尾时间

2018

备注

R-招聘，C-关闭，F-收尾，PEG-聚乙二醇化，IFN-抗病毒，

OS-总生存环境，RFS-无里风生存环境，QoL-生存环境疗程

2) 疫苗接种

脑瘤疫苗接种可诱导间歇性的抗病毒催化以阻止转到。脑瘤蛋白质列于达多种各不相同的具体外用原，最理想的疫苗接种是能包含所有具体外用原供外用原递呈蛋白质（APC）识别并诱导充分的抗病毒接收者。后期外用原异质性和诱导的抗病毒诱发相比要强，此时疫苗接种可能更较低地发挥关键作用。

透过抗病毒蛋白质产生的疫苗接种是典型的异低剂量程，但制备这些疫苗接种耗时内都，这给同种异体疫苗接种的运用留下了维度。既往临床研究说明了现在的同种异体疫苗接种的不济，有些甚至可能有害，而抗病毒疫苗接种发展前景不错，2014 年 Wilgenhof 等透过抗病毒树突管状蛋白质（DC）疗程 III/IV 期术后病人，6.4 年里位随访期再次有 1/3 病人惟独生存环境且有约 50% 的病人活到。

3) 外用 CTLA-4 外用体

蛋白质疗效 T 蛋白质具体外用原 4（CTLA-4）是抗病毒若有复合物诱发剂，CTLA-4 融合 APC 能诱发 T 蛋白质功用，进而削弱病人自身的抗病毒催化。伊匹单外用可以受阻 CTLA-4 关键作用，促进 T 蛋白质再生和增殖。临床医师需要举动伊匹单外用的副关键作用，最类似于的妨碍催化有数腹泻、结肠炎、新陈代谢控制系统副催化（如输卵管机能升高、甲管状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、出血和重度呼吸困难。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 之外说明了伊匹单外用显著降低 III-IV 期病人里位 OS，28.5% 的病人疾病得到了控制。因此欧陆药品管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹单外用运用于 III 和 IV 期不可摘除脑瘤病人的疗程。现在有数项临床研究仍在展开，以数据分析各不相同副关键作用伊匹单外用针对各不相同有控制系统病人的。

4) 外用 PD-1 外用体

程序性活着亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 近似于，也是蛋白质列于面的 T 蛋白质共诱发复合物。长时间组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 融合后能够诱发过分的抗病毒接收者，维持抗病毒耐受。脑瘤蛋白质列于达 PD-L1 能够诱发 T 蛋白质再生和增殖，外用 PD-1 外用体能够受阻这一关键作用。

相比伊匹单外用，外用 PD-1 外用体的副关键作用较少发生但疗效相当，主要的副关键作用有数腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、新陈代谢疾病、感染性、肾功用升高以及出血、瘙痒症等皮肤疗效催化。

2015 年 EMA 准许外用 PD-1 外用体纳武单外用和帕母单外用运用于疗程不可摘除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，年初 FDA 准许联合运用纳武单外用和伊匹单外用疗程后期脑瘤。数据分析证明纳武单外用显著降低 BRAF 野生型病人的 OS 和 PFS，随后数据分析开展了数项具体临床研究比较外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体运用于可摘除后期脑瘤病人的，现在检验仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 诱发剂

约 50% 的脑瘤病人长期存在 BRAF 凋亡，凋亡与日照有关。酪氨酸的赖氨酸磷酸化 BRAF 通过酪氨酸丝裂原再生腺嘌呤（MAPK）闭环在蛋白质增殖里发挥重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 闭环下游的酪氨酸磷酸化。

数据分析说明了 BRAF 诱发剂威罗菲尼和达泰利尼能够诱发 III-IV 期 BRAF 凋亡的病人产生强烈的接收者，但 6～8 同月后病人会消失致病和疾病重大突破，这种致病部份是由于 BRAF 再酪氨酸或 MEK 凋亡（请见图 2）。

联合运用 BRAF 诱发剂和 MEK 诱发剂能够更长 PFS 和 OS，增加催化赴援。类似于的药物副催化有数关节痛、呼吸困难、脱发、羞耻和腹泻，BRAF 诱发剂还能诱发肤损害，如出血、铽、过分二阶，甚至皮肤。

图 2 BRAF 诱发剂发生致病的原理

取而代之专用疗程

取而代之专用疗程不仅能改善实体的预后，还能降低外科手术摘除赴援和局部控制赴援，其能够通过消失异常催化和术后病理展开风险评估，对取而代之专用疗程不接收者的病人可以改用更合适的处理形式。自愿性脑瘤的取而代之专用疗程还处在后期下一阶段，以抗病毒疗程为主，有数抗病毒、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 诱发剂、T-VEC，具体临床研究仍在展开里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被准许运用于疗程后期脑瘤。T-VEC 能够在蛋白质里复制并刺激这些蛋白质产生粒蛋白质-巨噬蛋白质集落刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白质氢化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）专用疗程在后期脑瘤的不错惹来了广泛的重视，大家都在翘首期待 III 期临床研究的验证结果，鉴于前期检验掩蔽到的妨碍血案严重影响病人贫困密度，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境密度的风险评估。

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总编辑： 汪宇慧